这篇文章是今年7月发表在新英格兰医学上面的。研究了再生障碍性贫血在病人中的一些特点。 都是临床统计，没干货，只是病人样本多（新英格兰上还有比这更多的）。

背景：据现有研究资料表明，获得性（非遗传，后天的）再生障碍性贫血的患者中有15%的患者会患上骨髓增生异常综合征或者急性髓性白血病。

方法：本文就追踪的439个病人的668份血样，其中在82个病人中获得了连续性的样本。他们对样本进行了测序或者芯片提取DNA。

研究结果发现：三分之一的再生障碍性贫血病人中有体细胞突变。这些突变产生在小部分的基因上，并且是低频突变。 其中在47%的病人中检测到了克隆造血(这是最常见的获得性突变?)。突变的数量随着年龄的增加而增加。其中， DNMT3A和ASXL1的克隆尺寸倾向于随着时间推移而增大，BCOR，BCORL1和PIGA突变大小会减小或者保持不变。 在PIGA，BCOR和BCORL1的突变对于免疫抑制疗法有很好的响应，病人有较长，较高的无疾病进展存活期。 病人有DNMT3A和ASXL1基因上的突变，往往结果不好。不管怎样，克隆动力是充满变化的(clonal dynamics were highly variable)， 并且不能被用来预测病人的治疗和长期存活率。

结论：克隆造血在再生障碍性贫血中比较普遍，一些突变同临床治疗结果相关，高度有偏的突变集合是在坏骨髓环境下达尔文选择的证据。 体细胞克隆的样式在个体中不同时间阶段多种多样，并且频率不可预测。

获得性再生障碍性贫血是因为免疫介导的造血干细胞、祖细胞破坏造成的。 表面抗体呈阳性的CD34+细胞和祖细胞会在再生障碍性贫血中均匀的减少。 在15%的病人中治疗后，会发展出骨髓增生异常综合症，或者急性髓性白血病，有的病人还会两者皆有。 这种现象被称为“克隆演化” (clonal evolution)。

克隆演化很早前就被用来描述由于免疫疾病引起的癌症，但是本文中的作者认为这个词用的不恰当。 因为许多得了再生障碍贫血且有克隆造血的病人并没有发展成其他两种病。

样本

还有82个患者测了不止一次的数据，一共收集668份血液样本。

Result

SNP核形分析

一共在439个病人中的156个中测到了249个突变。其中56个病人身上检测到了1-7个突变位点。 BCOR和BCORL1，PIGA，DNMT3A和ASXL1这些基因上的突变占到了总数的77%。

除去BCOR，BCORL1和PIGA，其他突变的频率和突变数量都同病人的年龄正相关。

在NIH的数据中，大部分的突变位点在第一次检查和6个月治疗后再次检查时的突变频率有显著的变化，6个月后的突变频率要高。 但是有突变的基因没有显著的变化。

除了位点突变，染色体6pUPD区域的缺失现象在三个机构的病人中都非常显著（此现象好像是这个疾病一个明显的特征）。

missense的突变同其他的nonsense，frameshift，splice site相比较有明显的偏好性（从补充材料图中我认为这种偏好性是指在某些基因中出现的多，在某些基因中出现的少）。

临床相关性

在补充材料中可以看到有突变和没有突变的两组病人中，免疫抑制治疗的疗效没有什么差别（NIH，Kanazawa分别做的，代表不同地区的病人）。

然后细分到基因层面，对每个基因上的突变，是否会影响免疫抑制疗法，结果是只有BCOR和BCORL1这组基因的突变后，疗效有显著变化，能治愈的人比例增加(NIH群体)。

对于有这些体细胞突变和没有这些体细胞突变的病人，他们的总生存期和无进展生存期也没有显著区别。

之后他们用机器学习和惩罚似然逼近的方法从突变中挑选出同好的治疗响应，坏的治疗响应相关的基因（突变）。在正文中展示出较好的结果。 有BCOR，BCORL1和PIGA基因突变的人群预后和生存期都变长。

之后又用Cox比例风险模型算出，“有利”的突变同好的全局生存期相关，“不利”突变，大龄，男性，初期网织红细胞计数（initial reticulocyte count）同不好的全局生存期相关。

再生障碍性贫血的克隆构型年表(Chronology of Clonal Architecture in Aplastic Anemia)

接下来，他们对于52位病人进行了长期分析，用于研究克隆造血现象。

克隆造血现象在其中85%的病人身上都有检测到。每份血液样本中的平均非同义突变数量是1.21个，随着年龄的增长，非同义突变的数量会增加。

其中35位按年追踪的病人中，在诊断前就已经有克隆造血的现象。

接下来，他们具体展示的三个病历（2女性，1男性）。

有DNMT3A，ASXL1，RUNX1或者U2AF1突变的克隆会随着时间延长而增大。

有BCOR，BCORL1和PIGA 突变的克隆保持稳定或者减小。

讨论

讨论部分就是重复上面的内容，说明他们发现了什么。

单词本