1.Accurate identification of alternatively spliced exons using support vector machine

这篇文章发表了10多年了，是介绍SVM如何用于区分可变剪接外显子的。 如果想了解机器学习方法应用的，建议从这篇开始学习。

不过由于生物问题的复杂性，文章中用了243个可变剪接的外显子，1753个非可变剪接的外显子。 这个非平衡样本问题，即正样本（可变剪接）和负样本（非可变剪接）的差异很大。 解决这类问题的方法很多，例如：1.重抽样凑成平衡样本；2.加一些附加数据集；3.采用惩罚模型。

但是从这篇文章中我好像没有具体看到相应的对策。

文章中采用的是binary classification。一共228个特征，包括序列碱基信息，三联密码子信息，外显子长度等特征。

文中也做了False Positive Rate和Ture positive rate(ROC曲线)分析。并且比较了Naive-Bayes和neural net work方法。

特征选择的时候，使用Golub等人的方法，这种方法感觉就是找特征在正负样本中差异大的。

最后结果在10 fold cross validation后AUC可以达到0.93。

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2.Widespread establishment and regulatory impact of Alu exons in human genes

Yi Xing（邢毅）老师组里的工作，他们组专门研究转录调控，从文章里可以学到不少东西。 本文是介绍alu exon在基因中的调控作用，实验和分析相结合。有高剪接活动的Alu exons富集在5’-UTR区域。 文章里的东西可以说是对Alu exon同转录关系的一个较为全面的总结。

3.Automated classification of alternative splicing and transcriptional initiation and construction of visual database of classified patterns

这篇文章是讲述如何对可变剪接类型进行分类，并且还做了个可视化的数据库（网站）。

我关注这篇的内容就在它如何对可见剪接分类，方法挺有意思的，就是对外显子和内含子（基因间区）用二进制进行标注，然后找相似的pattern进行合并。 合并后，又进行了二进制到十进制的转换。已知的一些可变剪接pattern可以换算成这样的十进制数字，然后从基因组上的所有可变5’端和可变剪接换算成的结果中进行查找， 找到一样的，就说明这个可变剪接模式是已知的哪种。

文章的精华全在Figure1和Figure2。

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3.ARH: predicting splice variants from genome-wide data with modified entropy

这是一篇算法文章，预测剪接变异，用的是Affymetrix exon array的数据。

文章中主要用一组公式计算了对转录本剪接的评价：1.在基因层面是区分有可变剪接的基因；2.在外显子层面计算了剪接的离差（偏差）。 在公式（2）中用了以2为底的指数\(p_{g,e}=\frac{2^{\mathopen|\zeta_{g,e}\mathclose|}}{\sum\nolimits_{e=1,...,m} 2^{\mathopen|\zeta_{g,e}\mathclose|}}\)来计算exon splicing probability，没想明白为什么要以2为底(成比例放大便于计算？)。 最后他们加上熵以及权重项搞了个ARH数值（权重*熵，凑一凑），如果这个数值>0.03暗示着剪接现象。

算法实现可以学习一下，一般自己弄个有指示意义的数值也差不多的玩法。

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4.Discovery and Analysis of Evolutionarily Conserved Intronic Splicing Regulatory Elements

这篇文中着重从基因组层面的信息来寻找同剪接调控相关的元件(内含子剪接调控元件)。文章中把剪接元件序列能研究的内容做的挺全面的，虽然我认为得到的结论也不是很强。

简要记录一下找寻intronic splicing regulatory elements（ISREs）的步骤：

1. 首先从基因组中抽出保守的外显子和外显子两侧的区域。去掉第一个外显子，外显子上下游的内含子区域分别为400bp，区域截取这么长是为了避免只找到microRNA和snoRNA序列。
2. 统计5mer-7mer的短序列。用chisq来计算相同长度的短序列之间的相关性。并排除再启动子上enrich的TFBS序列。这里就有一个问题，TFBS不光在启动子上，所以只排除启动子上的是不严谨的。
3. 聚类，聚类方法好复杂，是他们自己设计的。具体如下：
   • 将长序列同短序列进行比较，如果长序列包含短序列或者chisq相关性高，那么这样的长序列是短序列的“家长”
   • 将短序列同长序列进行比较，如果短序列是长序列的子集或者chisq相关性低，并且这个短序列不是一个“家长”，那么短序列是长序列的“孩子”
   • 合并这样的小“家庭”，条件是：“家长”序列有5个碱基相同，在合并的“家庭”中，家长是有最高chisq分值的序列。如果“孩子”有不止一位“家长”，那么chisq分值最高的是它直接关联“家长”。

这个聚类方式的好处是：1.保证聚类的集合（“家庭”）里的序列高度保守；2.粗劣都是根据实际序列的相似性来聚集的，这些实际序列都是生物学序列可以被实验验证。（这一点是要说明positional weight matirces PWMs不好，因为PWMs统计的序列可能在实际基因组中根本不存在）

文章中也有一句话没看明白。

An important caveat in our analysis is that on occasion we had more than one cluster with motifs that might have been grouped as one cluster by other clustering methods.

这句话是说有些时候多余一个的motif簇会被用其他聚类方式聚成一类，但是为什么这样？

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5.MATLIGN: a motif clustering, comparison and matching tool

这是做motif聚类的一篇文章，由于上一篇是关于短序列的，所以这篇就少为跑个题，写一个看过的motif聚类相关的文章。

文章是作者写了个工具做motif聚类，这个工具的优势是对于position frequency matrices(PFM)和degenerate consensus sequences(简并一致序列)都可以做分析。 所用的方法无外乎是那些距离：Kendalls tau rank corre- lation coefficient (I), Spearman’s rank correlation coeffi- cient (II), Pearson correlation coefficient (III), normalised Euclidean distance (IV) and evolutionary substitution score (V), 或者这些方法的结合。 有了距离后就用自下而上的聚类方法（Agglomerative hierarchical clustering）来聚类，之后根据silhouette value来优化子集合的数量。

文章中还介绍了计算蛋白质序列的距离用spearman和pearson 相关性方法比较好。

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